Кардинал Алессандро Фарнезе, еще до того как стал Павлом III, начал строить для себя огромный дворец. Семья Фарнезе преданно служила церкви с XII века. Дед кардинала с 1417 года имел звание римского сенатора. Сам кардинал получил прекрасное гуманитарное образование: его учителем был Помпонио Лето, страстный поклонник античности и основатель римской Академии.
В Вечном городе Алессандро изучил латынь и древних авторов; затем он отправился во Флоренцию для овладения древнегреческим языком; там он был вхож в дом Лоренцо Великолепного и приобщился к высотам гуманистической культуры. Кардиналом ему удалось стать благодаря тому, что его сестра Джулия, славившаяся на весь Рим своей красотой, сделалась любовницей престарелого кардинала Родриго Борджа (впоследствии папы Александра VI), после того как ее в 14 лет отдали замуж за Орсо Орсини, меланхоличного одноглазого мальчика.
Поводом для постройки дворца Фарнезе в Риме послужило то обстоятельство, что кардинал Алессандро обзавелся семьей: от одной знатной римлянки он имел троих сыновей, а от другой женщины — дочь.
Папы Юлий II и Лев X признали его сыновей законными. Кардинал очень заботился о своих детях. Для их благополучной будущности требовались три условия: титулы, выгодная женитьба и блестящий образ жизни. Поэтому роскошный дворец оказался необходим.
Еще в 1495 году Алессандро купил за 5 500 дукатов дворец скончавшегося кардинала Пьетро Феррица; это здание стало основным ядром будущего знаменитого Палаццо Фарнезе. В октябре 1534 году Алессандро, сделавшись Павлом III, переселился в Ватикан, а его семья осталась во дворце, который еще с 1517 года стали перестраивать в новое здание по проекту Антонио да Сангалло Младшего.
После его смерти в 1546 году руководство строительством перешло к Микеланджело (ему принадлежат карниз, дверь и балкон над центральным входом и третий ярус внутреннего двора).
Перед зданием находится просторная площадь как символ могущества и богатства семьи Фарнезе, ибо ни один римский дворец не имел перед своим фасадом столь обширного пустого пространства.
Дворец, построенный из кирпича и оштукатуренный, представляет собой в плане замкнутый прямоугольник с большим квадратным двором внутри. В художественном плане он является развитием типа флорентийского трехъярусного дворца XV века.
С 1547 года в создании дворца участвовал Виньола, который с 1564 до 1573 года был главным руководителем строительства. Дворец полностью закончили в 1589 году под наблюдением Джакомо делла Порта.
В 1731 году Палаццо Фарнезе перешло во владение неаполитанских королей, которые увезли из него в Неаполь античные скульптуры (Геркулеса, Флору и Фарнез-ского быка). В 1911 году владельцы здания продали его Франции за три миллиона франков. Палаццо Фарнезе принадлежит к самым значительным ренессансным дворцам Италии.