В VI в. Юстиниан воссоединил Италию с Византийской империей и учредил римское законодательство в своей государственной системе. Но впоследствии, когда византийские императоры утратили интерес к Риму, из хаоса возникла новая сила — папская власть. Папа Лев I (440-461) утвердил власть епископа римского как верховного священнослужителя западной церкви, возводящего свою родословную к святому Петру, принявшему мученическую смерть в городе. Папа Григорий Великий (590-604) проявил талант государственного деятеля, отразив нападение ломбардцев — германского племени, уже обосновавшегося на севере Италии. В VIII в. на основании документа «Константинов дар» (впоследствии оказавшегося подделкой) папы провозгласили свою власть над всей Италией.

Стремясь к поддержке могущественных франков, папа Лев III короновал их царя Карла Великого и провозгласил его императором в соборе Святого Петра в день Рождества 800 г. н. э.

Но папе, в свою очередь, пришлось преклонить колени в знак союза с императором, и этот обмен духовного благословения на вооруженную защиту посеял семена будущего конфликта между папством и светскими правителями. На протяжении следующих 400 лет страна подверглась вторжению сарацин и мадьяр, саксонцев и норманнов (разграбивших Рим в 1084 г.), и папский Рим был всего лишь одним из множества феодальных городов-государств на терзаемом войнами полуострове. Папский престол, как и его столица, находился под контролем различных могущественных родов аристократов-землевладельцев. Когда ситуация в Риме приблизилась к хаосу (который Данте осудил в своей «Божественной комедии»), папа в 1309 г. отправился в комфортабельное изгнание в Авиньон, где он и его преемники оставались под защитой короля Франции до 1377 г. Рим был оставлен на расправу жестоким семействам Орсини и Колонна.